Mecanismo de Ação

Os canais de sódio sensíveis à voltagem (VGSC) são membros da superfamília de canais iónicos e desempenham um papel essencial em funções neuronais e não neuronais, sendo responsáveis pela iniciação e propagação de potenciais de ação em células excitáveis, permitindo o influxo de iões sódio. Os VGSC são proteínas transmembranares compostas por uma subunidade α com 260 kDa e uma ou mais subunidades β auxiliares. A subunidade α é suficiente para a expressão funcional, para a formação do poro, para determinar as propriedades biofísicas do canal e contém o filtro seletivo de iões. As subunidades β podem modificar as propriedades cinéticas e de dependência da voltagem do canal e intervêm na localização do canal e sua interação com moléculas de adesão, matriz extracelular e citoesqueleto intracelular. [1]

Foram identificados e expressas funcionalmente nove isoformas da subunidade α, codificadas por diferentes genes, que originou nove subtipos de VGSC (Nav1.1–Nav1.9). Todas as isoformas são polipéptidos que apresentam uma estrutura geral comum: quatro domínios homólogos (DI-DIV), cada um contendo seis segmentos transmembranares em α-hélice, que estão unidas por loops intra e extracelulares. Sequências específicas de aminoácidos formam o poro do canal iónico, o sensor de voltagem, o inactivation gate e os locais de fosforilação de proteínas. A subunidade α também contém o local de ligação de vários fármacos, como alguns anestésicos, anti-arrítmicos e anti-epilépticos e ainda de algumas toxinas que alteram a função destes canais. [1]

A TTX liga-se ao local 11 do recetor de neurotoxinas na subunidade α e bloqueia o influxo de iões sódio através da oclusão da parte exterior do poro. Esta ligação inibe a propagação de potenciais de ação, reduzindo assim a excitabilidade das membranas de tecidos vitais, como dos miócitos, dos músculos esqueléticos e dos sistemas nervoso central e periférico, levando à paralisia muscular, despoletando assim sintomas típicos, podendo levar à morte em casos mais severos [1,2]. Os diferentes subtipos diferem na sua localização e na sensibilidade à TTX. [1]

Bloqueio dos canais de sódio pela TTX. Adaptado de [4].

Efeito da TTX no potencial de ação. Adaptado de [3].

Referências

[1] Nieto, F.R., et al., Tetrodotoxin (TTX) as a Therapeutic Agent for Pain. Marine Drugs, 2012. 10(2): p. 281-305.

[2] Lago, J., et al., Tetrodotoxin, an Extremely Potent Marine Neurotoxin: Distribution, Toxicity, Origin and Therapeutical Uses. Mar Drugs, 2015. 13(10): p. 6384-406.

[3] Roth, K. The Chemist’s Fear of the Fugu — Part 3. [Consultado a 12/05/2016]; Disponível em: http://www.chemistryviews.org/details/ezine/1344525/The_Chemists_Fear_of_the_Fugu__Part_3.html.

[4] Tetrodotoxin: Mode of Action. 2001 [Consultado a 12/05/2016]; Disponível em: http://www.life.umd.edu/grad/mlfsc/zctsim/ionchannel.html.